Inledning

Adrenogenitalt syndrom (AGS; eng. congenital adrenal hyperplasia, CAH) är ett

samlingsnamn för flera olika ärftliga enzymbrister, som alla för med sig en alltför låg

produktion av kortisol. Kortisolbristen för i sin tur med sig en kraftigt ökad insöndring av

ACTH för att råda bot på underskottet av binjurebarks- hormoner - men eftersom

enzymbristen förhindrar vidare steroidsyntes, kommer det i stället för ökad produktion

av kortisol att bli en ökning av olika hormonförstadier före enzymblocket. I de flesta fall

är dessa steroider utmärkta substrat till androgena hormoner och steroidsyntesen drivs i

den riktningen med virilisering som följd.

Den helt dominerande formen av AGS beror på en brist på 21-hydroxylas-aktivitet

(21-hydroxylasbrist, 21OHD. En allvarligt nedsatt funktion av 21-hydroxylas kommer att

drabba både kortisol- och aldosteronsyntesen, medan en partiellt nedsatt funktion tillåter

en (under basala betingelser) tillräcklig hormonsyntes - men på bekostnad av ökat

ACTH- och reninpåslag och ökade androgena förstadier. Brist på 11-hydroxylas

hämmar också både kortisol- och aldosteronsyntes, men eftersom aldosteronförstadiet

deoxikortikosteron (se Figur 1) har en egen mineralkortikoid verkan, kommer

saltbalansen ändå att upprätthållas, eller t o m leda till saltretention och förhöjt blodtryck.

En brist på något av de enzymer, som leder till testosteronsyntes, kommer att leda till en

bristande maskulinisering av manliga foster. Trots detta kan ökningen av vissa svagt

androgena förstadier (DHEA) vid exempelvis 3b -hydroxisteroid-dehydrogenasbrist (3b

-HSD-brist) resultera i en paradoxal maskulinisering av ett kvinnligt foster. Varje form av

adrenogenitalt syndrom ger således sin specifika symptombild och sitt speciella

steroidmönster.

Mer än 95% av de identifierade AGS-patienterna i Sverige har 21OHD. Därför kommer

detta vårdprogram att huvudsakligen att beskriva handläggningen av denna specifika

enzymbrist.

En fullständig eller svår brist på fungerande 21-hydroxylas ger hos flickor grav virilisering

under fosterlivet och senare, och dessutom saltförlust med dehydrering efter födelsen

hos både pojkar och flickor. De mildare formerna upptäcks kanske först i tonåren

och/eller vid vuxen ålder på grund av ökad behåring hos kvinnor eller nedsatt

fruksamhet. Trots att AGS är en s k monogen sjukdom, visar olika patienter således en

mycket varierande sjukdomsbild - huvudsakligen beroende på vilken mutation deras

21-hydroxylasgener (CYP21) bär på.

Detta vårdprogram belyser olika aspekter på AGS: genetisk bakgrund, diagnostik,

medicinsk och kirurgisk behandling, psykologiskt omhändertagande, fruktsamhet,

barnafödande, m m. Innehållet avspeglar vår kunskap om AGS idag - med en ödmjuk

insikt i att dagens sanningar kan vara förlegade i morgon.

Även om författarna har bidragit med olika avsnitt, skall resultatet ses som gruppens

gemensamma åsikt om hur diagnostik och behandling av AGS bör ske - med dagens

kunskap.

I flera avsnitt påpekas att AGS är en sällsynt sjukdom som kräver handläggning av

erfaren personal under patientens hela liv. Det innebär att varje familj/patient med AGS

bör ha regelbunden kontakt med barnendokrinolog vid ett regionsjukhus. Om det är

långt till regionsjukhuset, bör en intim kontakt skapas mellan "hemmadoktorn" och

regionsjukhuset mellan de årliga kontrollerna på det senare. För allvarligt viriliserade

flickor är det särskilt angeläget; de bör omedelbart (inom första dygnet!) efter födelsen

remitteras till ett kompetent team av barnendokrinolog, -kirurg, -psykiater och gynekolog

för att dessa på bästa sätt skall kunna ta hand om den psykologiska kris som det

innebär för föräldrarna att få ett barn med osäker könstillhörighet.

Oktober 1999

 Redaktör: Martin Ritzén, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska sjukhuset

Medförfattare:

 Mikael Brönnegård, Barnkliniken, Huddinge sjukhus

 T-H Bui, Avd för klinisk genetik, Karolinska sjukhuset

 Kjell Carlström, Hormonlaboratoriet, Huddinge sjukhus

 Kerstin Hagenfeldt, Kvinnokliniken, Karolinska sjukhuset

 Lars Hagenfeldt, Kliniskt kemiska laboratoriet, Huddinge sjukhus

 Mikael Holst, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska sjukhuset

 Jarmo Jääskeläinen, Barnkliniken, Universitetssjukhuset, Kuopio, Finl

 Agne Larsson, Barnkliniken, Huddinge sjukhus

 Anna Nordenström, Barnkliniken, Huddinge sjukhus

 P-A Rydelius, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska sjukhuset

 Marja Thorén, Endokrinologiska kliniken, Karolinska sjukhuset

Anna Wedell, Avd för klinisk genetik, Karolinska sjukhuset

 Otto Westphal, Barnkliniken, Östra sjukhuset, Göteborg

 Raimo Voutilainen Barnkliniken, Universitetssjukhuset, Kuopio, Finland

Steroidsyntes

Binjurebarkens steroider

Av binjurebarkens tre zoner insöndrar den yttre (zona glomerulosa) mineralkortikoider,

främst aldosteron, den mellersta (zona fasciculata) glukokortikoiden kortisol och den

inre (zona reticularis) de svaga binjureandrogenerna dehydroepiandrosteron (DHEA)

och dess sulfat (DHEAS) samt androstendion (A-4). Den biologiska betydelsen av

mineral- och glukokortikoiderna är välkänd. Binjurebarksandrogener har betydelse för

androgenstatus hos kvinnor och prepubertala barn. Genom konversion i perifer vävnad

och målorgan svarar de för 50% av cirkulerande testosteron hos kvinnor och nära 100

% hos prepubertala barn. Binjurebarkens direkta sekretion av testosteron är försumbar.

Hos friska vuxna män saknar binjurebarken betydelse för androgenstatus, eftersom

testikulärt testosteron dominerar.

Binjurebarksteroidernas biosyntes

Binjurebarkens steroidsyntes illustreras schematiskt i figur 1. Den inleds med att

27-kolsteroiden kolesterol omvandlas till 21-kolsteroiden 5-pregnenolon. I zona

fasciculata och zona reticularis hydroxyleras pregnenolon i 17a -ställning till 17a

-hydroxi-5-pregnenolon (17OH5P). 17OH5P är ett biosyntetiskt vägskäl. I zona

fasciculata överförs denna steroids 3b -hydroxi-5-en-struktur till 3-oxo-4-en-struktur

genom enzymet 3b -hydroxisteroid-oxidoreduktas (3b HSD) till den viktiga

mellanprodukten 17a -hydroxiprogesteron (17OHP). 17OHP hydroxyleras i zona

fasciculata i 21- och därefter i 11b -ställning till kortisol. Metabolismen av 17OH5P i

zona reticularis följer en helt annan väg. Genom oxidativ sidokedjenedbrytning

(Cl7-20-lyas) omvandlas 17OH5P i en 19-kolsteroid, binjurebarksandrogenet DHEA.

En del av DHEA sulfateras i binjurebarken till DHEAS (resterande DHEAS bildas

genom sulfatering av DHEA i levern), en mindre del omvandlas i A-4. Resterande

adrenalt A-4 bildas genom sidokedjenedbrytning av 17OHP, på samma sätt som

DHEA från 17OH5P.

Steroidsyntesen i zona fasciculata och zona reticularis regleras båda av ACTH. Trots

detta är kortisolnivåerna konstanta livet ut, medan nivåerna av binjurebarksandrogen

företer dramatiska åldersrelaterade, icke könsberoende variationer (Figur 2). Vid t ex

trauma eller brännskada skiljer sig också sekretionsmönstren för kortisol och

binjurebarkandrogen. Orsaken till dessa variationer är inte känd, men en hypotetisk

orsak kan vara behovet av en i alla lägen adekvat försörjning av livsnödvändigt kortisol.

DHEA och 17OHP är de första stegen från det gemensamma förstadiet

17-hydroxypregnenolon (17OHP5) mot binjurebarksandrogener respektive kortisol.

Produktionen av 17OH5P avtar med stigande ålder. I och med minskad tillgänglighet på

detta gemensamma råmaterial måste sannolikt steroidflödet i binjurebarken

omdisponeras från DHEA/DHEAS för att klara produktionen av kortisol. Detta kan vara

orsaken till sänkta nivåer av adrenalt androgen med stigande ålder och i samband med

trauma som kräver kortisolmoblisering. Man kan på motsvarande sätt spekulera i att

ökningen i adrenala androgennivåer i samband med adrenarche återspeglar

uppbyggnad av en för vuxenlivet nödvändig reservkapacitet för moblisering av kortisol i

akuta stressituationer, som normalt är förbehållna vuxna, aktiva individer (anpassat för

jakt, strid, barnafödande, etc). DHEA/DHEAS skulle i så fall helt enkelt vara ett

"bräddavlopp" för binjurebarkens produktion av livsnödvändigt kortisol. Detta stämmer

också med att man hittills inte kunnat påvisa någon vital fysiologisk roll för cirkulerande

DHEA/DHEAS. Regleringen av denna "omprioritering" är okänd. Något specifikt

"binjureandrogenstimulerande hormon" har inte påvisats, däremot kan intraadrenala

kortisolnivåer ha betydelse i detta sammanhang. Det skulle också förklara de extremt

låga nivåerna av DHEA/DHEAS, jämfört med A-4, vid behandlad 21OHD.

Syntesen av aldosteron i zona glomerulosa regleras av angiotensin II och kaliumjoner

och indirekt också av ACTH. Zona glomerulosa saknar 17a-hydroxylas (P450c17).

5-pregnenolon överförs av 3b HSD till progesteron, som därefter hydroxyleras i

21-ställning av P450c21 till 11-deoxikortikosteron. Detta 11b-hydroxyleras därefter av

P450c11 till kortikosteron. Det sista steget i aldosteronsyntesen utgörs av en

hydroxylering av metylgruppen med position 18 och oxidation av 18-hydroxylgruppen till

en aldehydgrupp av 18-hydroxi-steroidoxidoreduktas. Båda dessa reaktioner

katalyseras också av P450c11.

Konsekvenser av 21- och 11b-hydroxylasdefekt

Frisättningen av ACTH från hypofysen stimuleras av den hypotalamiska peptiden

"corticotropin releasing hormone" (CRH). Kortisol utövar i sin tur en feedback-hämning

på CRH-sekretionen och därigenom också på sekretionen av ACTH. Genom att

hämma ACTH-sekretionen är således kortisol en regulator av binjurebarkens

steroidsyntes (Figur 3).

Hydroxylering i position 21 och därefter i position 11b är de två steg som överför

17OHP till kortisol i binjurebarkens zona fasciculata. 21-hydroxylering ingår även i

syntesen av aldosteron i zona glomerulosa. Vid otillräcklig 21- eller 11b-hydroxylering är

kortisolsyntesen nedsatt. Detta leder till en kompensatorisk ökning av

ACTH-insöndringen för att upprätthålla normala kortisolnivåer. Vanligtvis lyckas detta

men till priset av en ackumulering av stora mängder av prekursorsteroider, såsom

17OHP och deras biprodukter, dvs adrenala androgener. Den förhöjda

androgenproduktionen medför virilisering av kvinnor och prepubertala barn.

21-hydroxylasdefekt är vanligast och svarar för >95% av all adrenal hydroxylasdefekt.

Defekten kan vara lindrig och bara omfatta kortisolsyntesen i zona fasciculata eller

allvarlig, varvid också aldosteronsyntesen i zona glomerulosa drabbas (Figur 4 och 5).

Laboratoriediagnostik

Symptomgivande 21OHD karakteriseras alltid av förhöjda 17OHP-nivåer i blod. Vid

misstanke på 21OHD blir det därför fråga om analys av 17OHP i serum och 17OHPs

urinmetabolit, pregnantriol. Hos barn och vuxna med gränsvärden av serum-17OHP

respektive urinpregnantriol bör ACTH-test utföras.

Man mäter serumnivåerna av 17OHP och kortisol före och en timme efter i.v. injektion

av 250 mg ACTH1-24 (Synachtenâ ). Vid all 21OHD, även mild sådan, och också hos

heterozygoter är den ACTH-inducerade ökningen i 17OHP förhöjd, även om basalnivån

är normal (se Figur 6)(förenklad version av Figur 6). Vid ACTH-belastning av vuxna och

barn i puberteten skall man, på grund av att det gonadala bidraget kan variera (vide

infra), inte använda absolutnivåer av 17OHP utan det ACTH-inducerade ökningen i

17OHP. Man skall också hålla i minnet att denna ökning är starkt åldersberoende hos

friska individer, med höga värden hos småbarn och gamla och minimivärden mellan

15-50 års ålder.

Serumnivåema av androstendion, testosteron och (oftast) DHEA/DHEAS är också

förhöjda. I motsats till vad som i regel är fallet vid ovariell hyperandrogenism (vanligen

polycystiskt ovariesyndrom, PCOS) är SHBG-nivåerna ofta normala. Hos saltförlorarna

är plasmareninvärdena höga och nivån av aldosteron låg.

Till skillnad från patienter med t ex central pubertas praecox (pojkar) eller

androgenproducerande tumörer svarar patienter med 21OHD på

dexametasonhämningstest. Prov för analys av S-testosteron, S-A-4, och eventuellt

S-DHEA , samt vid misstänkt 21-hydroxylasdefekt 17OHP, tas på första dagens

morgon kl 8. Kl 23-24 ges en engångsdos (vanligen 1,0 mg) dexametason, varpå

blodprov tages kl 8 påföljande morgon för samma analyser. S-DHEAS har mycket lång

biologisk livstid och sjunker därför långsammare än de andra steroiderna.

Tolkning av 17OHP-värden

Standardiserad provtagningstid för analys av 17OHP är viktig. Hos prepubertala barn,

kvinnor i tidig follikelfas och amenorroiska kvinnor har serumnivåema av 17OHP en

dygnsrytm synkron med den för kortisol. Hos pojkar i puberteten och vuxna män har

17OHP också en dygnsrytm, synkron med den för testosteron. Endast hos kvinnor i

midcykel- och lutealfas saknas dygnsrytm.

Vid tolkning av 17OHP-värden finns flera laboratoriediagnostiska fallgropar. De högsta

17OHP-värdena återfinns hos barn med obehandlad kongenital 21OHD. I sällsynta fall

kan starkt varierande eller till och med normala nivåer förekomma under första

levnadsveckan hos barn som företer klara kliniska symptom på 21OHD. Emellertid

stiger värdena till patologiska nivåer inom en vecka. En annan fallgrop är förhöjda

17OHP-värden hos endokrint friska barn, som utsätts för svår stress, t ex sjukdom eller

trauma. I dessa fall är emellertid också kortisolnivåerna förhöjda. Hos prematura barn är

17OHP-värdena ofta mycket höga under första levnadsveckan, även om barnen i övrigt

är friska.

Gonadernas bidrag till 17OHP

Hos barn i puberteten och hos vuxna måste det gonadala bidraget till cirkulerande

17OHP beaktas. Hos prepubertala barn är 17OHP till 100% av adrenalt ursprung. I och

med puberteten ökar emellertid det gonadala bidraget. Hos vuxna, friska män härrör 75

% av cirkulerande 17OHP från testis. Pojkar med central pubertas praecox har sålunda

förhöjda17OHP-värden för åldern; dock är förhöjningen måttlig (maximumnivå för vuxna,

friska män är 10-15 nmol/l, beroende på analysmetod). Här är ACTH-belastning enligt

ovan värdefull. Det gonadala bidraget hos vuxna kvinnor i fertil ålder varierar med

cykelfas. Det är försumbart under tidig follikelfas men under lutealfasen är >70% av

17OHP i cirkulationen av ovariellt ursprung. Dock är 17OHP-nivåerna under lutealfas

mycket lägre än progesteronnivåerna. Även här är ACTH-belastning av värde, men ett

enklare sätt är att samtidigt analysera progesteron. Ligger 17OHP-värdena och

samtidigt progesteronvärdena på lutealfasnivå är 21OHD föga sannolik.

Övriga enzymdefekter

Utredning och behandling av den ovanliga 11b-hydroxylasdefekten sker enligt likartade

principer. 3ßHSD-defekt och störd reglering av cytokrom P450c17 är två rubbningar,

som satts i samband med adrenal och i det senare fallet även ovariell

hyperandrogenism. Dessa defekter, liksom lätt överkänslighet hos binjurebarken för

ACTH, kan spela en roll vid lättare former av adrenalt betingad hyperandrogenism men

data är än så länge osäkra.

 Sammanfattning

 Vid 21OHD är 17-hydroxyprogesteronbestämning i blod eller pregnantriol i urin det

 säkraste diagnostiska provet. Dock bör dygnsvariationer, menstruationscykelfas och

 patientens ålder liksom stresspåverkan beaktas vid bedömningen av 17OHP-värden.

 Prematura nyfödda barn har högre nivåer av 17OHP i blod, vilket försvårar

 diagnostiken.

Klinisk diagnostik

Symptombilden ter sig olika hos pojkar och flickor. Svåra former avslöjar sig som

bristande viktuppgång under första veckan/veckorna efter födelsen, följt av intensiva

kräkningar, dehydrering och i värsta fall döden. Hos flickor väcks misstanke om AGS av

en mer eller mindre allvarlig virilisering, ofta (i ca 20%) så påtaglig att man varit osäker

om vilket kön barnet har. (Cave: en "pojke" utan palpabla testiklar kan vara en viriliserad

flicka!)

Lättare former av 21OHD kan komma senare till diagnos på grund av ökad

tillväxthastighet eller tidig hudpubertet (könsbehåring, pormaskar, akne, apokrin

svettdoft). Observera att barn med måttligt eller lätt nedsatt 21-hydroxylasaktivitet kan ha

en helt normal tillväxthastighet under de första 18(-24) månaderna för att därefter öka

tillväxttakten. En normal tillväxthastighet under denna tid utesluter således inte AGS.

Skelettåldern efter 2-årsåldern är alltid högre än den kronologiska och avspeglar den

ökade tillväxttakten. Ibland kan AGS yttra sig endast som en något tidig pubertet, och

hos flickor hirsutism, oligomenorré och nedsatt fruktsamhet, och komma till diagnos

först i vuxen ålder.

Laboratoriediagnostik av 21OHD

Detta beskrivs mer utförligt på sidorna 8 och 9.

21OHD karakteriseras alltid av förhöjda nivåer av 17-hydroxyprogesteron (17OHP) i

blod. I Sverige diagnostiseras idag alla (?) barn med svåra former av 21OHD genom

screening av nyfödda (bestämning av 17OHP i blodfläckar på filterpapper, se detta

avsnitt). Däremot faller 17OHP-nivåerna för en del barn med lätta och måttliga former av

21OHD under gränsvärdet för screeningundersökningen, och dessa barn kan därför

komma senare till diagnos. Hos barn och vuxna med gränsvärden av 17OHP i blod kan

en ACTH-test med bestämning av 17OHP och kortisol före och en timme efter

ACTH-injektionen vara värdefull (se Figur 6).

De allra flesta barn med 21OHD har visat sig ha en identifierbar deletion av eller mutation i den

aktiva 21-hydroxylasgenen (se nedan under detta avsnitt). Med modern PCR-baserad

DNA-diagnostik kan en "akut" screening av 21-hydroxylasgenen med avseende på de

vanligaste mutationerna vara det snabbaste sättet att komma till en säker diagnos.

Eftersom det är en god korrelation mellan mutationstyp och kliniska symtom, ger den

genetiska undersökningen också en värdefull prognostisk information och

rekommenderas därför för samtliga patienter med misstänkt 21OHD.

Efter ca en månads ålder metaboliseras 17OHP till pregnantriol (P-3), som utsöndras i

urinen. Dessförinnan utesluter lågt U-P-3 inte AGS. Mängden P-3 i en dygnsmängd urin

avspeglar den genomsnittliga koncentrationen av S-17OHP under dygnet och är därför

ett säkrare mått på 21-hydroxylasaktivitet än enstaka 17OHP i blod, vilket visar stora

dygnsvariationer. Av samma anledning är P-3-utsöndringen ett bra mått på graden av

binjurebarkshämning under pågående behandling med glukokortikoider.

De olika enzymdefekterna, som leder till AGS, har sina karakteristiska kliniska symtom

och typiska steroidmönster. Saltretention och/eller hypertoni talar för 11-hydroxylasbrist

och bristande maskulinisering av en pojke kan bero på 3b-HSD-brist. I praktiken

avslöjas dessa defekter enklast av steroidmönstret i urin, analyserat med hjälp av

gaskromatografi och eventuellt masspektrometri.

Molekylärgenetisk diagnostik

Den molekylärgenetiska diagnostiken vid 21-hydroxylasbrist har kommit mycket långt;

genotypning av sjukdomsframkallande mutationer används nu i klinisk rutin för

diagnostik av AGS. Bakgrunden till detta är följande:

Genen för 21-hydroxylas har en speciell organisation. Den är belägen på kromosom

nummer 6, mitt i den genregion som innehåller de olika HLA-generna. I de flesta fall

finns två varianter av 21-hydroxylasgenen på varje kromosom. Den ena är aktiv, medan

den andra innehåller ett antal strukturella varianter som gör den inaktiv. Denna inaktiva

gen kallas för en pseudogen. Det förekommer dock en stor interindividuell variation i

denna genregion; kromosomer hos olika individer har visat sig ha olika antal

21-hydroxylasgener och pseudogener. Eftersom 21-hydroxylasbrist är en recessiv

sjukdom, innehåller alla 21-hydroxylasgener hos AGS-patienter mutationer. Vid analys

av ett stort antal patienter har det visat sig att de vanligaste sjukdomsframkallande

mutationerna i 21-hydroxylasgenen utgörs av sekvenser som normalt påträffas i den

intilliggande pseudogenen. Vi bär alltså alla på sjukdomsframkallande mutationer i våra

pseudogener och det är när dessa överförs till den aktiva 21-hydroxylasgenen, som

även denna inaktiveras, helt eller delvis.

Strukturen av denna genregion, med en aktiv gen och en inaktiv pseudogen som utbyter

sekvenser, gör alltså 21-hydroxylasgenen "sårbar". Detta är orsaken till att

21-hydroxylasbrist är en förhållandevis vanlig ärftlig sjukdom. Det innebär också att de

allra flesta patienter med AGS har någon av en mindre grupp mutationer i sina

21-hydroxylasgener, vilket i sin tur innebär att man kan använda typning av dessa få

mutationer för diagnostik. En liten andel AGS-patienter har dock ej dessa vanliga

mutationer. Även dessa kan utredas genetiskt, men det kräver mer omfattande

analyser.

Det föreligger också en god överensstämmelse mellan de olika mutationerna och grad

av sjukdom, vilket innebär att man kan förutsäga hur allvarliga symtom en patient skulle

få utan behandling om man känner till vilken kombination av mutationer patienten bär på

(Figur 7). Detta är mycket väsentligt då det är svårt att utifrån kliniken göra denna

bedömning framförallt vad gäller pojkar, vilka ju ofta fångas i den neonatala

screeningen, innan de hunnit utveckla symtom. Med kännedom om genotypen kan man

bedöma risken för prenatal virilisering av flickor vid fosterdiagnostik. I familjer, som fått

barn med AGS, och där mamman ånyo är gravid, används därför mutationsanalys för att

bedöma huruvida det väntade barnet bör behandlas med dexametason in utero under

hela graviditeten.

All molekylär diagnostik av AGS utförs numera genom direkt mutationsanalys. Detta har

alltså ersatt den kopplinganalys med hjälp av HLA-typning, som användes innan man

hade tillräcklig kännedom om de sjukdomsframkallande mutationerna. Som nämnts

ovan, är det ett begränsat antal mutationer som utgör det stora flertalet (95% av alla

alleler). För dessa vanliga mutationer finns det nu en snabbmetod för diagnostik, som

bygger på allelspecifik PCR. Eftersom genregionen är komplicerad, och en del

kromosomer har mer än en 21-hydroxylasgen som kan innehålla olika mutationer, är det

alltid en stor fördel att segregera mutationerna i familjen; man bör alltså, om möjligt,

analysera både patienten och båda föräldrarna. En mindre andel patienter bär på ovanliga, ej beskrivna, mutationer. Dessa kan detekteras genomsekvensanalys av hela 21-hydroxylasgenen, vilket kräver betydligt mer tid och arbete än snabbtypningen. Vår rekommendation är att man gör mutationsanalys på alla barn som får diagnosen AGS. Detta ger en bekräftelse på diagnosen, inklusive svårighetsgrad av sjukdomen, och gör att alla förutsättningar finns för snabb och säker fosterdiagnostik när det sedan är dags för nästa syskon.

De allra lindrigaste formerna av AGS utgör en speciell situation. Ibland är 17OHP

endast lindrigt förhöjt, och det kan vara svårt att avgöra om ett barn har sjukdomen eller

ej. Även här är den första åtgärden mutationsanalys; patienter med mild AGS har en

karakteristisk genotyp. I de misstänkt lindriga fall, där inga av de vanliga mutationerna

påträffas, rekommenderar vi ACTH-belastning, helst följt av en urinsteroidprofil för att

säkerställa diagnosen. Flera barn med förmodad 21OHD på grund av lindrigt förhöjt

17OHP men med negativ mutationsanalys har på detta sätt visats vara friska.

 Sammanfattning

 Ett begränsat antal mutationer i 21-hydroxylasgenen orsakar AGS. De flesta kan

 identifieras med genetisk snabbtypning. Dessa är korrelerade till olika former av

 sjukdomen (Figur 7). Mutationsanalys kan därför användas för att bedöma

 svårighetsgraden av AGS, exempelvis när man vill bedöma risken för saltförlust eller

 om in utero behandling är motiverad.

 Ett litet antal patienter har ovanliga mutationer, vilket kräver mer omfattande analyser.

 Av denna anledning bör alla barn med AGS genotypas i god tid, innan föräldrarna

 planerar att skaffa ett barn till, för att man ska vara förberedd på ev. prenatal

 diagnostik och behandling. Mutationsanalysen av indexfallet bör helst göras så snart

 man ställt (eller börjat misstänka) diagnosen.

 För mutationsanalys behövs EDTA-blod från patienten och (om möjligt) båda

 föräldrarna. 1-10 ml sändes med vanlig post, i rumstemperatur, till:

 DNA-laboratoriet

 Avd för klinisk genetik

 Karolinska sjukhuset

 S-171 76 Stockholm

Definition av behandlingskrävande 21OHD

Grundregeln är att behandling av kortisol- och aldosteronbristen liksom

androgenöverskottet vid 21OHD skall genomföras så effektivt som möjligt utan att

samtidigt orsaka problem med längdtillväxt, vikt och mineralisering av skelettet. Detta

mål kan tyvärr ofta vara svårt att nå. Därför kan det vara motiverat att vid de mildaste

formerna av 21OHD överväga, när behandlingen bör sättas in och hur intensiv den bör

vara. En pojke som upptäcks ha AGS vid neonatal screening på grund av en

17OHP-koncentration strax över gränsvärdet och som inte har några symtom kommer

sannolikt inte att visa några tecken på vare sig ökad tillväxt, ökad skelettmognad eller

tidig pubertet under de första 1 1/2 åren. Däremot kan det vara risk för binjurebarksvikt

under kraftig somatisk stress. Föräldrar och sjukvårdspersonal bör därför vara beredda

att skärpa övervakningen och eventuellt behandla vid sådana situationer. Under

uppväxten bör en sådan pojke följas genom urinsamlingar för P-3-bestämningar och

skelettåldersundersökningar på samma sätt som den som står på behandling, och

behandling sättas in när P-3 stiger över acceptabla värden (se ovan) eller skelettåldern

accelererar. För flickor gäller motsvarande, med särskild uppmärksamhet på eventuellt

ökande virilisering.

 Sammanfattning

 Alla patienter med symptomgivande 21OHD kräver behandling. Däremot bör man

 iaktta försiktighet med kortisondoserna vid lindriga former, särskilt under första

 levnadsåret. 

Differentialdiagnoser

En nyfödd flicka med viriliserade yttre genitalia kan till det yttre inte skiljas från en pojke

med hypospadi och bilateral retentio testis. Palpabla testiklar utesluter således flicka

med 21OHD! Undersökning av kromosomer bör göras i tveksamma fall.

Problem med diagnos av AGS "bedside" under första till andra levnadsveckan kan

finnas hos pojkar med bristande viktuppgång, kräkningar och dehydrering. Detta har

oftast sin orsak i mag-tarminfektion, men om barnet trots dehydrering och hyponatremi

har god diures, bör man misstänka AGS eller lågt urinvägshinder.

De huvudsakliga symtomen vid 21OHD efter spädbarnsperioden, tidig hudpubertet och

ökad tillväxt avspeglar den ökade androgenproduktionen, oavsett om detta beror på

AGS, binjurebarkstumör eller (hos pojkar) på pubertas precox. En tumregel är att

pubertas precox hos en pojke med små testiklar (<3-4 ml) har sitt ursprung i binjurarna!

 Screening för adrenogenitalt syndrom

Sedan mitten av 1986 innefattas AGS i screeningen av samtliga nyfödda i Sverige.

Screeningen baseras på bestämning av 17a -hydroxyprogesteron (17OHP) i torkade

blodfläckar på filterpapper, dvs samma prov som används för screening för

fenylketonuri (PKU), galaktosemi och kongenital hypotyreos. Analys av 17OHP utförs i

första hand utan eterextraktion. Nyfödda (speciellt för tidigt födda) barn har relativt höga

nivåer i blodet av immunologiskt korsreagerande material som inte är fritt 17OHP. För

att undvika falsk positivitet på grund av detta, reanalyseras prover med förhöjda värden

efter en extraktion med eter, som eliminerar denna interferens (se Tabell 1).

Tabell 1. Aktuella larmgränser

 *Hämatokrit förutsätts vara 50% i proven

Fram till årsskiftet 1995/96 har 1,21 miljoner barn screenats för AGS, och 106 barn med

AGS identifierats. Under samma period har nio barn diagnosticerats som ej upptäcktes

genom screeningen. Om dessa patienter medräknas blir sjukdomsincidensen 1:10 500.

Att så många som nio patienter (8% av AGS fallen) missats i screeningen beror

huvudsakligen på att man från början satte högre larmgränser (ursprungligen 200 nmol/L

plasma för fullgångna barn) för att hålla nere frekvensen av falskt positiva larm. Med

ökad erfarenhet och förbättrad metodik har larmgränsen kunnat sänkas utan att det blivit

fler falskt positiva resultat. I efterhand kan man konstatera att endast två av patienterna

skulle ha missats med nuvarande larmgräns på 75 nmol/L (2% av AGS-patienterna).

Det är dock fortfarande oklart i vilken utsträckning de lindrigaste defekterna i

21-hydroxylaset leder till en tillräcklig ökning av 17OHP i neonatal-perioden för att

patienter med dessa defekter skall upptäckas i screeningen. Ett negativt

screeningresultat kan således inte anses utesluta diagnosen AGS.

Ett falskt positivt resultat har noterats hos 300 barn (0,03%). Trots högre larmgränser vid

lägre gestationsålder, svarar de för tidigt födda barnen för två tredjedelar av de falskt

positiva utfallen. Detta underlättar i praktiken uppföljningen av dessa patienter, då

barnen i de flesta fall ligger kvar på en neonatalavdelning och inte behöver återkallas

från hemmet för kontrollprov.

I drygt hälften av de screeningupptäckta fallen med AGS har det neonatala förloppet

varit utan anmärkning och barnen har utskrivits från BB som friska. Hos de övriga har

misstanke om diagnosen förelegat redan innan screeningresultatet blivit klart

(virilisering, saltförlust, äldre syskon med AGS).

 Praktiskt handhavande vid "screeninglarm"

Vid nivåer av 17OHP som ligger över de ovan angivna larmgränserna, kontaktar

PKU-laboratoriet ansvarig barnläkare. På grund av risken för en akut saltförlustkris bör

dessa barn snarast återkallas för kontroll. Vid denna första kontroll görs en klinisk

undersökning. Dessutom skickas ett nytt filterpappersprov till PKU laboratoriet liksom

andra prov som behövs för att säkerställa diagnosen. Då det gäller för tidigt födda barn,

kan denna procedur förenklas, så att man endast tar ett nytt filtrerpapperspov på de

barn som befinner sig under uppsikt på neonatalavdelning och inte företer några

symptom som inger misstanke på AGS.

För ytterligare information kontakta:

PKU-lab

Huddinge Sjukhus, C2-71

141 86 Huddinge

Tel: 08-585 827 90

Fax:08-585 827 60

 Sammanfattning

 Tio års erfarenhet av screening av nyfödda har avslöjat en incidens av 1:10500 barn. I

 ca 50% av fallen finns det inte någon klinisk misstanke om AGS eller någon annan

 sjukdom. Hos dessa kan ev. saltförlustkris förebyggas. Med screening har också vissa

 barn fått sin riktiga könsidentitet fastställd tidigare. Mellan 5-10% av barn med 21OHD

 torde missas i screeningen med nuvarande larmgränser. Bland de falskt positiva

 (0,03%) bildar de för tidigt födda barnen den största gruppen.

 Behandling

Medikamentell behandling vid AGS

Det är en utmaning för barnendokrinologin att finna behandlingsformer för AGS som inte

såsom idag ofta resulterar i vuxna med kortvuxenhet, övervikt, skelettskörhet och låg

fruktsamhet. Strategin för behandlingen har i huvudsak varit oförändrad under de

senaste decennierna; glukokortikoider ges dels för att ersätta kortisolbristen, dels för att

hämma ACTH-insöndringen så att man inte får en överproduktion av androgena

förstadier. Problemet är att ACTH-insöndringen normalt styrs genom en snabb

återkoppling via cirkulerande kortisolnivåer, en timme-för-timme-variation, som inte låter

sig göras med tablettmedicinering. Denna ges relativt schablonmässigt över dygnet

utan omedelbar information om stundens behov och med relativt långsam resorption

och eliminering. För att undvika fortsatt virilisering och alltför tidig pubertetsutveckling

tvingas man därför använda alltför stora doser glukokortikoider, vilka ofta medför

överdoseringstecken som kortvuxenhet, övervikt och skelettskörhet - alternativt för små

doser med risk för alltför tidig pubertet och skelettmognad som ger kortvuxenhet av den

anledningen.

Glukokortikoid

• Hydrokortison (T. Hydrocortone® à 10 eller 20 mg; MSD, licenspreparat), 12-16 mg/kvm kroppsyta. Dosen fördelas på tre dostillfällen och sker lämpligen med en"snedfördelning" under dygnet med en något högre dos tidigt på morgonen. Hydrokortison kan också förskrivas utan angivande av tillverkare i form av kapslar med önskat innehåll av hydrokortison, ex. 2, 3 eller 4 mg. Apoteksbolaget tillverkar dessa (till en högre kostnad än de vanliga tabletterna!), och för dessa kapslar behövs inte licensansökan!

• Kortisonacetat (T. Cortone® á 25 mg) 15-20 mg/kvm kroppsyta. Obs. att tabl. à 5 mg inte längre finns tillgänglig – räkna med att hydrocortison-aktiviteten är 1.2 ggr högre än cortisonacetat!)

• Hydrokortison (Solu-Cortef®) injektionssubstans i kombinationsförpackning 100 mg, 200 mg och 1 g. Kombinationsförpackning för intravenös eller intramuskulär injektion). Användes i akutsituationer.

• Prednisolon. Tabl 2,5 mg, 5 mg. Har en glukokortikoid effekt motsvarande 3,5 ggr kortisonacetat.

• Dexametason. Tabl 0,5 mg. Har en glukokortikoid effekt motsvarande 25-30 ggr kortisonacetat (1).

Valet av glukokortikoid varierar med åldern. Under tillväxtperioden väljer man i regel ett

kortverkande preparat (hydrokortison eller kortisonacetat) - i Sverige finns för

närvarande endast kortisonacetat á 25 mg registrerat som tablett - Tabl Cortone à 25 mg. Hydrocortison är att föredra, men måste förskrivas på licens, ex. Hydrocortone MSD 10 eller 20 mg.

Enstaka barn har en bristfällig förmåga att metabolisera (overksamt) kortison till aktivt

kortisol (11b-HSD-brist). Det kan därför finnas skäl att överge kortisonacetat som

förstahandspreparat till förmån för hydrokortison. Om hydrocortison används, bör det observeras att för de flesta patienter motsvarar 10 mg hydrocortison c:a 12 mg kortisonacetat.

Prenisolon, möjligen dexametason, kan var praktiskt när barnen vuxit färdigt, eftersom

de medger färre doseringstillfällen. I regel är de mer långverkande preparaten mer

tillväxthämmande och undviks därför under barnaåren. Risken för överbehandling med

dexametason är emellertid stor även hos vuxna och sannolikt medför dexametason

också större risk för skelettskörhet.

Nyföddhetsperioden

Svår 21OHD avslöjas oftast vid ca en veckas ålder på grund av kräkningar, utebliven

viktökning och medtaget allmäntillstånd, om man inte redan reagerat på virilisering

(flickor). Alternativt kan det vid mildare former komma ett besked från

screeninglaboratoriet att nivån av 17-hydroxiprogesteron i blod varit alltför hög.

Intensiteten i den initiala behandlingen varierar beroende på situationen.

Ungefärliga riktlinjer för den initiala behandlingen under nyföddhetsperioden:

Dosen anpassas alltid individuellt, då känsligheten för glukokortikoider kan vara mycket

olika hos olika individer. Under första levnadsåret inriktas behandlingen på att ge lägsta

möjliga dos kortison med bibehållet gott allmäntillstånd, frånvaro av stora kräkningar,

normal aptit och normal viktökning. Man bör under denna tid inte sträva efter att helt

normalisera pregnantriol (P-3) i urin - det resulterar ofta i överbehandling.

Addex® natriumklorid 0,3 g/ml ges lättast per os med 2 ml injektionsspruta - sprutas

direkt i munnen, eventuellt utspädd med bröstmjölk. Med en lagom stor skopa kan

också vanligt bordssalt (utan jod) användas. En del barn mår illa av saltsmaken.

Smaktäckt NaCl, granulat med dragerade saltkorn som tar bort saltsmaken tills

drageringen lösts bort. Beställs av apoteket från Produktionsenheten, Apoteksbolaget,

105 14 Stockholm, tel. 08-4547000. Kan förskrivas på recept, ej licenspreparat, dyrt.

Tolereras dock bättre än vanligt koksalt eller Addex NaCl.

Småbarnsperioden

Efter första levnadsåret styrs kortisondosen individuellt genom bedömning av tillväxt och

pregnantriol (P-3) i urin i 24-tim portioner och eventuellt kliniska symtom. Ett överskott

på androgener (en alltför låg kortisondos) avslöjas först av ökat P-3 i urinen, fet hy och

pormaskar/akne samt eventuellt en ökad pigmentering av skrotum och labiae, först

senare av ökad tillväxthastighet, accelererande skelettmognad och könsbehåring. En

alltför hög kortisondosering ger på analogt sätt lågt (omätbart) P-3 i urin, sjunkande

tillväxthastighet, rundad ansiktsform, ökad aptit och övervikt. Balansen mellan över- och

underbehandling är ibland mycket svår att uppnå.

Skolåldern

Under senare delen av skolåldern och i puberteten ses ett ökat behov av glukokortikoid

i stressituationer. Patienten bör få frihet att vid behov erhålla en extrados, vanligen 2,5

mg (i undantagsfall 5 mg) hydrokortison, exempelvis i samband med påfrestande

idrottsdagar, långvariga prov, etc.

Från tio års ålder kan det ibland vara svårt att få god kontroll över lämplig dos under

efternatten och tidiga morgontimmar (dygnsrytm med ökad ACTH insöndring vid denna

tidpunkt). I dessa fall kan en kvällsdos av prednisolon i stället för hydrokortison förbättra

situationen. Den glukokortikoida effekten av prednisolon är 3 ggr effekten av hydrokortison,

varför kvällsdosen vanligen är 1,25-2,5 mg prednisolon.

Pubertet

Behandlingen av AGS hos tonårsflickor är ofta besvärlig, med ökande krav på rätta

kortisondoser för att nå tillfredsställande hämning av P-3. Ibland kan orsaken ligga i

bristande compliance, men det har visats att vissa tonåringar har en annorlunda

metabolism av kortisonacetat. Det kan då vara värdefullt att byta till hydrokortison, om det inte redan skett.

Det senare har också den fördelen att blodkoncentrationerna av kortisol direkt

avspeglar den aktuella medicineringen.

Mineralkortikoid

9a-fludrokortisonacetat (Florinef® , tabl à 0,1 mg - kan erhållas i lägre styrka på licens)

ca 100 m g/kvm kroppsyta och dag. Fördelas på 1-2 doser.

Florinef®-substitution uppgår vanligen till ca 100-150 mg/km kroppsyta. Symtom på för låg

tillförsel av mineralkortikoid är att patienten uppvisar ett ökat saltbehov, t ex saltar mer

än tidigare. Andra symtom är att de börjar favorisera starka kryddor, etc. Under det

andra levnadsåret lär sig de flesta barn att anpassa sitt koksaltbehov själva om de ges

tillgång till vanligt koksalt.

Om patienten aldrig visat något saltbehov, kan vid 2-3 års ålder försök att seponera

Florinef® göras, men ses stigande reninvärden, föreligger fortsatt behov av

mineralkortikoid.

Stressituationer

Stressituationer (feber, operationer, etc) skall alltid mötas med ökad dos

glukokortikoider. För föräldrarna kan lämpliga tumregler vara att ge två gånger den

vanliga kortisondosen vid feber >38o, tre ggr vid temperatur >39o. Grundregel är att

kortvarigt vid akuta stressituationer hellre ge för mycket än för litet!

Vid feber över 40o ges minst 3 ggr den normala substitutionen, eventuellt kan i v eller i

m tillförsel av Solu-Cortef bli nödvändig - se nedan. Patienten bör ha dessa

rekommendationer tillgängliga, lämpligen i form av skriftlig information för eget bruk

men också för information till läkare som ej känner patienten. När barnen börjar

uppträda utan föräldrar, kan en "amulett" - en dosa som innehåller uppgifter om namn,

diagnos, medicinering och behandlande läkare/sjukvårdsinrättning kännas tryggt (för

föräldrarna). "Amuletten" säljs av Röda Korset, ibland av apotek.

Substitutionsterapi vid operation eller annan uttalad stress

Preoperativt:

     En timme före operation ges 50 mg Hydrokortison i v eller i m

     Under operation Hydrokortison i v 1-5 mg/kg. Kan behöva upprepas vid

     blodtrycksfall eller vid långvariga operativa ingrepp (>4 timmar).

Postoperativt:

     Operationsdygnet: 25 mg Hydrokortison var sjätte timme i v eller i m

     Andra dygnet 25 mg Hydrokortison var åttonde timme i v eller i m eller

     hydrokortison 20 mg/ Cortone 25 mg x 3-5 per os.

     Tredje dygnet: 25 mg Hydrokortison var 12e timme i m eller i v eller

     Hydrokortison 20 mg/Cortone â 25 mg x 3-4 per os.

Ovanstående gäller vid stora kirurgiska ingrepp eller allvarliga stresstillstånd. Vid enkla

ingrepp kan man återgå till patientens vanliga underhållsterapi dag 2. All terapi måste

individualiseras.

Några förändringar beträffande mineralkortikoidsubstitutionen behöver ej göras.

 Sammanfattning

 Medikamentell behandling av 21OHD syftar till att ersätta kortisol- och

 aldosteronbristen och hämma androgenöverskottet. Balansen mellan över- och

 underbehandling kan vara svår. Det är viktigt att öka glukokortikoiddosen vid akut

 stress.

Varierande individuell glukokortikoidkänslighet

Glukokortikoidernas (GC) effekter i olika målorgan medieras via

glukokortikoid-receptorn (GR) som i form av ligandberoende transkriptionsfaktor positivt

eller negativt reglerar transkriptionen av specifika gener. Känsligheten för GC i

målorganet har visats bero på koncentrationen av GR men senare studier av

steroidernas verkningsmekanism antyder att ett antal andra faktorer reglerar det

biologiska svaret på en given steroiddos. GR-genen uttrycks som två receptorproteiner

(isoformer) hos människa, här alfa och beta (2). Betaformen av GR har ännu ej

tillskrivits någon fysiologisk funktion men i vissa cellsystem hämmar GR beta den

a-medierade aktiveringen av specifika gener, vilket innebär att kvoten av

alfa/betareceptor kan vara av betydelse för GC-känsligheten.

Kliniskt har strukturella förändringar i receptorproteinet eller i receptor-associerade

proteiner som är involverade i glukokortikoidspecifik genreglering visats leda till

varierande grad av steroidresistens eller i vissa fall till ökad känslighet för steroider (3).

Genetiska studier av generaliserad ärftlig glukokortikoidresistens samt ett fall av

pseudo-pubertas praecox med ökad GC-resistens har bidragit till kartläggningen av ett

flertal mutationer med direkta effekter på bl a specifik ligandbindning (4). Utöver dessa

klassiska fall har variationer i GC-känslighet beskrivits vid ett flertal andra sjukdomar

men det är oklart huruvida dessa tillstånd orsakas av strukturella förändringar i

GR-genen eller ej. Studier av variationer i GC-känslighet vid inflammatoriska sjukdomar

såsom astma, reumatoid artrit och colit har visat att en relativ GC-resistens i vissa fall

kan orsakas av en defekt reglering i expressionen av GR-associerade

transkriptionsfaktorer och att denna resistens kan vara av övergående karaktär (5).

Erfarenheter från behandling med olika GC-preparat av patienter inkluderande patienter

med AGS har visat att det föreligger relativt stora skillnader i steroidkänslighet mellan

individer. Det ökade användandet av lokala GC-preparat i form av inhalations-GC- och

GC för nasalt bruk har ytterligare understrukit dessa variationer, där de kliniska

effekterna och risken för biverkningar av en given dos hos patienter med jämförbar

svårighetsgrad av kliniska symtom kan variera avsevärt (5). Hos barn föreligger det

olika benägenhet att utveckla biverkningar vid GC-behandling med ekvivalenta doser (t

ex tillväxthämning), vilket emellertid inte korrelerar till graden av hämning av

hypothalamus-hypofys-binjurebark-axeln (HPA)-axeln (7).

Under senare år har ett flertal studier av friska försökspersoner med och utan

behandling med glukokortikoider visat att det normalt förekommer stora variationer

även i graden av HPA-axel-suppression och effekter på GR- expression och att dessa

effekter oavsett nivå är utmärkande för normal fysiologi (6). Man har främst fokuserat

utvärderingen av GC-känslighet på olika tester av HPA-axeln, såsom ACTH- eller

CRH-belastningar eller kombinationen dexametasonhämning och ACTH-stimulering (8).

Resultaten har emellertid varit svårtolkade mycket beroende på individuella variationer i

basal kortisolproduktion, HPA-axel-känslighet och, som ovan beskrivits,

målorgankänslighet. De centrala frågorna är idag om individuell GC-känslighet kan

kopplas till en specifik genotyp, vilket har visats hos tvillingar (9), och om den specifika

genotypen betingas av en genetiskt och individuellt nedärvd reglering av HPA-axeln och

av olika faktorer som interagerar med steroiden på målcellsnivå t ex GR. Behandlingen

av barn med glukokortikoider bör således utvärderas på en kontinuerlig basis där

barnets tillväxt kontrolleras minst två gånger årligen. Vid misstankar om eventuella

bieffekter kan även tester av såväl HPA-axel funktion som analys av benmarkörer och

glukoshomeostas övervägas. Långvarig glukokortikoidbehandling, även vid substitution,

bör föranleda regelbundna tester av graden av systempåverkan.

 Sammanfattning

 Det finns troligen stora individuella skillnader i glukokortikoidkänslighet. Detta

 avspeglas bland annat i det varierande behovet av glukokortikoidsubstitution vid AGS,

 och motiverar regelbundna kontroller av tillväxt och pregnantriol i urin, med individuell

 anpassning av substitutionsdoserna.

Kontroll av medikamentell behandling hos patienter med AGS

Klinisk undersökning

Föreligger virilisering, striae, hyperpigmentering? Oljig hud på näsan? Pormaskar,

akne? Bedöm pubertetsutveckling, mät blodtryck.

Normal längd- och viktutveckling förväntas, överbehandling ger sämre längdtillväxt och

viktökning, underbehandling leder till tillväxtacceleration.

Laboratorieundersökningar

1. Pregnantriol i urin

Trots att urinsamling är svår att göra hos såväl små flickor som äldre barn (compliance)

är mätning av pregnantriol det bästa testet för långtidsuppföljning. Det ger en samlad

bild över hela dygnet och avspeglar "vardagen". Observera att urinsamlingen bör ske

under basala förhållanden - inte vid infektioner eller annan stress.

Referensnivåer: Spädbarn <0,5 mmol/dygn. Dessa låga nivåer behöver dock ej

eftersträvas - se under Behandling. Därefter <3 nmol/dygn.

En lämplig rutin kan vara att samla urin för P-3-bestämning var tredje månad för att

kunna justera kortisondosen innan en över- eller underbehandling har hunnit påverka

tillväxt och skelettmognad. P-3-utsöndringen bör vara mätbar men under 2-3

mmol/dygn/m2 under den prepubertala perioden. Under puberteten kan högre värden

accepteras hos pojkar eftersom de ändå har en kraftig androgenproduktion från

testiklarna. Det har diskuterats om en exposition av ovarierna för androgener kan

resultera i framtida PCO-syndrom. Därför bör flickor med AGS även under puberteten

ha en fullgod hämning av binjureandrogener.

2. 17a -hydroxiprogesteron (17OHP) i serum

Referens <15 nmol/l för barn (kan variera mellan olika laboratorier)

Det föreligger dygnsvariation i 17a –hydroxyprogesteron (17-OHP)-insöndringen. Stress (venprov)

liksom tidpunkt för provtagningen i relation till kortisonintag påverkar värdet. Enstaka provtagning för 17OHP är därför ofta missledande. Däremot kan 17OHP-variationer vid upprepade prover under dygnet vara av värde för att korrigera hydrokortisondosen över dygnet.

3. Reninaktivitet i serum

Denna ger en uppfattning om mineralkortikoidstatus. Ett flertal metoder finns och

referensvärden varierar. Värden runt +2 SD måste accepteras som normala för denna

patientgrupp. Elstatus brukar inte vara av något större värde annat än i samband med

svåra infektioner eller stressituationer.

Övriga undersökningar

Skelettålder.

Mycket grov metod som kräver erfarenhet och intresse av bedömaren. Metodfelet

uppgår till +1 år även hos van bedömare. Av värde i långtidsuppföljningen.

 Sammanfattning

 Den medikamentella behandlingen följs var 3e - 6e månad genom kliniskt status,

 längd- och viktutveckling och genom mätning av pregnantriol i dygnsurin, ev. dygnsrytm av 17OHP.

Kirurgisk handläggning av flickor med virilisering

Utredning inför operation

Barnurolog/barnkirurg bör kopplas in tidigt för att kunna deltaga i bedömningen av

patienten och diskussionen med föräldrarna samt ge en plan för den kirurgiska

handläggningen. Ingen speciell utredning är erforderlig utöver den medicinska. Urografi,

ultraljudsundersökning eller miktionsuretrocystografi är ej indicerade. Den bästa

anatomiska kartläggningen får man via endoskopi vid operationstillfället. Omedelbart

före operationen tages foto och elektrolytstatus.

Tidpunkt för operation

Lämplig tidpunkt för operation av patienten är mellan 2 - 12 månaders ålder. Vid 2

månaders ålder är patienten utredd, substituerad och i balans. Efter 12 månaders ålder

kan den psykologiska situationen bli sämre för föräldrarna. Man bör sträva efter att

operera före 6 månaders ålder.

Operationer

...vid 2 - 12 månaders ålder

Klitorisplastik. Det är viktigt att bibehålla sensibiliteten i klitoris genom att bevara nerv-

och kärlförsörjningen. Korpusdelen bör reduceras eller extirperas. Enbart "veckning" av

korpusdelen resulterar i smärtor vid erektion. Av kosmetiska skäl bör glans reduceras i

storlek.

Vulvaplastik. Preputiala hudlambåer används till labia minora. De skrotal-liknande labia

majora reduceras beroende på utseende.

Vaginalplastik. Hur man förfar med vagina är avhängigt av var vagina initialt mynnar.

Vid en distal fusion mellan uretra och vagina (vilket är vanligast) kan en introitusplastik

med fördel utföras vid samma operation som klitoris- och vulvaplastik. En mer omfattande vaginalplastik bör däremot göras först i tonåren, då flickan själv är motiverad. Försök till tidig vaginalplastik har tyvärr oftast visat sig medföra ärrbildningar som försvårar den slutliga korrektionen som ändå oftast blir nödvändig i tonåren.

...efter puberteten

Vid uttalad virilisering, då vagina mynnar i proximala uretra, är det bäst att först göra

klitorisplastik före 6 månaders ålder, och vänta med slutlig rekonstruktion till efter

inträdd pubertet. Den initiala operationen kan eventuellt behöva kompletteras vid

15-17-års åldern.

Postoperativ kontroll

Sex månader postoperativt görs endoskopi och kalibrering av introitus i narkos. Foto

tages. Man kan vid detta tillfälle också göra smärre kosmetiska korrektioner.

Om allt är tillfredsställande, görs nästa kontroll vid puberteten, tillsammans med en

erfaren gynekolog. Då planeras även eventuellt kompletterande operationer, som utförs

i 15-17 års ålder, när flickan själv är motiverad. All korrigerande kirurgi bör utföras vid

regionssjukhus med god erfarenhet av detta.

 Sammanfattning

 Feminiserande kirurgi bör av psykologiska skäl utföras tidigt och endast av kirurg med

 grundlig erfarenhet av dessa ingrepp. Kompletterande vaginalplastik krävs ofta i övre

 tonåren, då flickan själv är motiverad.

Psykiatriskt/psykologiskt omhändertagande av viriliserade flickor

Det psykiatriska/psykologiska omhändertagandet har två huvudsyften:

• Det första och mer generella syftet är att hjälpa föräldrarna och barnet att förstå bakgrunden till åkomman, hur behandlingen går till, vilka konsekvenser som åkomman och behandlingen kan ge upphov till, hur dessa konsekvenser kan påverkas och slutligen hur långtidsutfallet vanligen brukar vara.

• Det mer specifika syftet är att underlätta för föräldrarna vid tidpunkten då diagnosen ställes, att stödja och hjälpa under krissituationer under barnets uppväxt, att undvika att barnet överbeskyddas, att hjälpa barnet till en så normal uppväxt som möjligt och successivt ge barnet individuellt stöd vid sådana utvecklingsfaser som skolstart, förpubertet och adolescens.

 För att uppnå det första syftet har psykiatrikern/psykologen vanligen sin huvuduppgift i

de gemensamma behandlingsdiskussionerna, som bör ske mellan denne/denna och

den/de som har huvudansvaret för kontakten med barnet och föräldrarna, dvs

barnläkaren, barnkirurgen, endokrinologen genetikern, plastikkirurgen och gynekologen.

Det faktiska psykologiska/psykiatriska omhändertagandet sker genom de senares

direktkontakt med föräldrarna och barnet.

För att uppnå det andra syftet bör psykiatrikern/psykologen finnas med vid det primära

omhändertagandet, då särskild kompetens kan vara bra vid planeringen av

krisomhändertagandet. Genom denna tidiga kontakt underlättas också senare

psykiatrisk/psykologisk behandling om detta blir nödvändigt.

Praktisk handläggning

Viktigt är att:

• det sker en tidig (under ankomstdygnet) planeringskonferens mellan barnläkaren (endokrinologen) som har huvudansvaret och det psykiatriska/psykologiska teamet. Syftet är att enas om hur psykiatriken/ psykologen skall presenteras för föräldrarna så att dessa blir motiverade för kontakten. Viktigt är också att sinsemellan fördela arbetsuppgiftema om hur informationen bör ske.

• de läkare och övrig personal som föräldrarna och barnet kommer att träffa under de kommande åren bör alla presenteras för föräldrarna och kortfattat informera om sin roll och uppgift.

• ta ställning till om fortsatt psykiatrisk hjälp kan behövas på hemorten.

• etablera kontakt med och låta föräldrarna ha telefonkontakt med den läkare på hemorten som skall sköta kontrollerna. Kontrollera att det finns stöd för föräldrarna hos sin hemortsläkare, innan de återvänder hem.

Psykiatrikerns/psykologens viktigaste uppgift initialt är att förstå föräldrarnas tidigare

livssituation, deras stöd från närstående, deras tidigare eventuella psykiatriska

morbiditet. Syftet är att få information om en "patologisk" kris kan komma att uppstå

eller ej.

Fortsatt uppföljning

Vid varje "huvudkontroll" på specialenheten bör samtliga läkare som skalI komma att

träffa barnet vara informerade om att besöket sker. Föräldrarna skall informeras om "att

alla vet". Personlig hälsning bör eftersträvas. Psykiatriker/psykologen bör träffa

föräldrarna för ett uppföljningssamtal. Syftet med detta är att hjälpa föräldrarna att så

långt möjligt avdramatisera svårigheter och att hjälpa dem att så långt möjligt lämna

saklig information om barnets situation till närstående och andra betydelsefulla personer

som daghemspersonal, kamraters föräldrar etc.

Vid ettårsåldern

Psykiatrisk och psykologisk bedömning bör ske. Syftet är att bedöma föräldrarnas

situation. Särskilt viktigt är att ta ställning till om krisförloppet är det förväntade och om

överbeskydd av barnet håller på att utvecklas.

Vid fyraårsåldern

Psykiatrisk/psykologisk bedömning på samma sätt som vid ettårsåldern.

Inför skolstarten

Särskilt väsentligt är att i de fall där den feminiserande kirurgien av någon anledning inte

är färdig, och då pubisbehåring är påtaglig i tidig ålder, med föräldrarna och barnet

diskutera vad skolbad, skolgymnastik etc kan komma att innebära och hur föräldrarna

bör stödja barnen i dessa situationer.

Inför prepubertet/pubertet

En gemensam konferens bör ske, där alla berörda discipliner är med. Syftet är att

utvärdera den hittillsvarande utvecklingen och behandlingen samt vilka ytterligare

åtgärder som kan komma att bli aktuella. Ställning tas till behovet av särskilda

psykiatriska/psykologiska stöd som bör ges.

Under adolescensperioden/perioden som unga vuxna

På motsvarande sätt som vid prepubertet/pubertet diskuteras varje fall särskilt och

behovet av psykiatriska/psykologiska stödåtgärder fastställs.

 Sammanfattning

 De fall där könstillhörigheten varit tveksam vid födelsen skall betraktas som

 "psykologiska akutfall", och snarast komma under sakkunnig somatisk och

 psykologisk/psykiatrisk handläggning. Barnendokrinologen är en sammanhållande

 nyckelfigur, som behöver barnpsykiaterns stöd både under det första krisbearbetandet

 och senare under uppföljningen. Föräldrarnas insikter i orsakerna till missbildningen

 och acceptans av flickan är avgörande för en lyckad framtida psykologisk utveckling.

Den vuxna kvinnan med AGS

Den medicinska behandlingen av kvinnor med AGS har som huvudsakligt mål att hindra

virilisering och saltförlust, uppnå normal kroppsutveckling, gonadfunktion och fertilitet.

Beträffande kroppsutveckling är det tidigare känt att både klassiskt och icke klassiskt

kongenitalt adrenogenitalt syndrom resulterar i lägre slutlängd för många kvinnor.

Kvinnor med AGS är inte bara kortare utan också relativt tyngre. I en svensk studie

(10), där 22 vuxna AGS-kvinnor som viriliserats intrauterint jämfördes med en grupp

åldersmatchade friska kvinnor, var patienterna signifikant kortare än kontrollerna, hade

ett högre BMI och signifikant högre kroppsfetthalt.

Flera studier har rapporterat en låg graviditetsfrekvens hos kvinnor med AGS, speciellt

vid svåra former. Adekvat substitution i puberteten ger i allmänhet en normal ålder för

menarche och i stort sett regelbundna menstruationscykler. Orsaker till

den låga fruktsamheten har hänförts till förhöjda androgener, förhöjda progesteronnivåer

i follikelfas och hög frekvens av polycystiska ovarier, men givetvis kan anatomiska

orsaker också inverka.

I den svenska studien (10) kunde denna låga fruktsamhet verifieras. Endast två

graviditeter hade inträffat hos de undersökta kvinnorna med AGSjämfört med 15 i den matchade kontrollgruppen. I en senare uppföljning av samma grupp av AGS-kvinnor, som då nått en genomsnittlig ålder av 28,5 år, hade totalt fyra kvinnor fött fem barn och två graviditeter var pågående. Frekvensen polycystiska ovarier i gruppen var ej högre än vad man ser i en normalpopulation. Däremot konfirmerades störningarna i menstruationscykelns hormonella bild avseende förhöjda progesteronhalter i follikelfas och ett stort antal anovulatoriska cykler. I motsats till tidigare antaganden om en hyperandrogen situation hos AGS-kvinnan, uppvisade samtliga 22 kvinnor en uttalad hypoandrogen situation med mycket låga nivåer av A-4, testosteron, DHEA och DHEA-S. Alla kvinnor i den svenska studien hade normalt blodtryck och normala nivåer av p-renin under behandling.

Förutom dessa endokrina förändringar kan den låga fruktsamheten förklaras med en

låg sexuell aktivitet; fem av kvinnorna hade ej debuterat sexuellt och många av dem som

hade heterosexuell erfarenhet hade ingen aktuell partner. Flera framhöll att osäkerhet

inför sexuell aktivitet berodde på yttre missbildningar, som i många fall lett till

upprepade kirurgiska ingrepp under barnaår och i puberteten. En hypotetisk

bidragande orsak kan vara den uttalade hyperandrogena situationen under fosterlivet

och en uttalat hypoandrogen situation i vuxenlivet som leder till en minskad sexuell lust

(11).

Förutom den höga kroppsfetthalten och högt BMI konstaterades i den svenska studien

en sänkt benmineralmassa mätt med s k DEXA-teknik. Förändringen var mest uttalad i

ländkotorna, den hormonkänsligaste delen av skelettet. Orsaken är sannolikt en långvarig

överbehandling med glukokortikoider i kombination med mycket låga androgen-nivåer i

blod. Av speciell betydelse är huruvida denna situation förelegat under åren kring

menarche, då man konstaterat att en stor del av benmineralinnehållet i kotorna anläggs

(12). I en italiensk studie av yngre AGS-kvinnor, medelålder ±SD 17,45±2,39 år, fann

man inga tecken på benmineralförluster, vilket möjligen är ett uttryck för en mindre

uttalad överbehandling under tonåren i denna patientgrupp (13).

Det bör också framhållas, att det förekommer sent debuterande och icke klassiska

former av 21-hydroxylasdefekt som kan manifesteras hos kvinnor vid puberteten eller t o m i vuxen ålder med symptom på androgenöverskott hos kvinnor; hirsutism och menstruationsstörning. Även milda former av 11b -hydroxylasdefekt och 3b

-hydroxisteroid-dehydrogenasdefekter kan ge sig till känna som hirsutism och

menstruationsstörning hos den vuxna kvinnan.

För att uppnå ett gott hälsotillstånd hos den vuxna AGS-kvinnan är behandlingen under barna- och tonåren väsentlig.

•  Tidig adekvat korrigering av yttre missbildningar. Det primära ingreppet är väsentligt; upprepade ingrepp under barnaåren skall undvikas.

• Eventuellt kompletterande ingrepp görs efter menarche inför sexualdebut i samråd med gynekolog med erfarenhet av korrigering av vaginala missbildningar.

• Noggrann övervakning av skelettutvecklingen pre- och post menarche med bedömning av benmineralinnehåll i ryggkotorna med DEXA-teknik. Undvik överbehandling med kortikosteroider under denna period!

• Tidig kontakt i puberteten med endokrinologiskt/sexologiskt kunnig gynekolog, som kan övervaka stabiliseringen av menstruationscykeln, utveckling av ovulatoriska cykler och bistå med sexualrådgivning. Första kontakten kan vara vid diagnosen, även i nyföddhetsperioden, och då mest för föräldrarnas skull.

• Mamman har ofta många frågor om framtiden.

• Centralisering till ett fåtal centra i landet är sannolikt nödvändig för att kompetens skall utvecklas och behållas

 När det gäller valet av glukokortikoidpreparat för behandling i vuxen ålder kan noteras,

att de flesta kvinnor med 21-hydroxylasbrist i den svenska studien bedömdes som

måttligt överbehandlade, framför allt den grupp som hade dexametasonbehandling, där

flera uppvisade Cushingoida drag. I den välbehandlade gruppen, som hade normal

kroppsvikt och normalt kroppsfett, hade alla behandling med kortisonacetat eller

prednisolon. De två senare preparaten bör därför föredras om tillräcklig hämning av

ACTH och binjuresteroider kan erhållas. Glukokortikoiddosen behöver sällan överstiga

37,5 mg kortisonacetat (30 mg hydrokortison) eller 10 mg prednisolon. Majoriteten av

patienterna hade tillägg av fludrokortison. Erfarenheten visar att de flesta patienter,

sedan de nått korrekt substitutionsbehandling i postpubertet, inte behövde ändra sin

medicinering under kommande år.

Behandling med fludrokortison (FlorinefÒ) anpassas så att plasmarenin normaliseras

utan tecken på överdosering i form av hypertoni eller ödem; i regel är dosen 0,1-0,2

mg/dygn. Observera att dosen ofta behöver sänkas hos äldre patienter.

Vid kontroller av den vuxna AGS-kvinnan är följande viktigt:

•      Årlig kontroll med receptförnyelse. Bedöm eventuell över- eller underdosering av mineralkortikoid- och glukokortikoiddoser anamnestiskt.

• Gynekologisk undersökning årligen med kontroll av menscykel och ovulation.

• Informera om glukokortikoiddoser vid interkurrenta sjukdomar. Längd, vikt, blodtryck, kroppsundersökning, Na+, K+, kreatinin i serum, renin i plasma, pregnantriol i urin (21 OHD).

• 11-deoxikortisol i serum eller tetrahydro-11-deoxikortisol i urin (11b -hydroxylas-defekt).

• Övervakning av viktutvecklingen, kostrådgivning, motionsföreskrifter. OBS detta är väsentligt även i pubertet och post pubertet!

• Utvärdering av benmineralinnehåll för kontroll av eventuell osteroporosutveckling med DEXA-teknik vart tredje år. Upp till 50 års ålder är det lämpligt att följa bentäthet i ländkotor, därefter mätning i både ländrygg och lårbenshals.

• AGS-kvinnor med PCO behandlas på etablerat sätt med kombinerade p-piller eller cykliska gestagener vid anovulation. Bedömning av insulinresistens väsentlig.

• Under graviditet: kontroll hos kunnig gynekolog/endokrinolog.

• Förlossningssätt diskuteras i god tid, eventuellt sectio med tanke på tidigare operativa ingrepp.

• Om osteoporotisk vid menopaus, ge adekvat östrogensubstitution.

 Sammanfattning

 Vuxna svenska kvinnor med 21OHD är i dag som regel överbehandlade med

 glukokortikoider. Det leder till övervikt och benskörhet. Barnafödandet är lågt.

 Centraliserad handläggning rekommenderas.

Den vuxne mannen med AGS

Fertilitet och psykosexuell utveckling hos vuxna kvinnor med AGS har studerats av ett

flertal forskare, men endast liten uppmärksamhet har ägnats män med samma syndrom.

En enda systematisk studie från 1978 (14) rapporterade slutlängd och fertilitet hos män.

Tjugofem män intervjuades med enkät, 18 av dessa undersöktes biokemiskt, 17

genomgick psykiatrisk undersökning och spermieanalys fanns från 11 män. Tretton av

de 25 var gifta och 10 hade barn. Ytterligare två graviditeter som resulterat i abort, gav

en fertilitet om 48% i hela gruppen och 92% bland dem som var gifta. Nio av de 11 män

som undersöktes med spermieprov hade normala värden. Det är viktigt att notera att

den studerade gruppen innehöll män som aldrig behandlats för sin AGS-sjukdom och

män som avbrutit glukokortikoidsubstitution många år innan studien. Då fertiliteten var

god, och spermieantal, serum-testosteron och gonadotropin-nivåer i de flesta fall var

inom normalgränserna, blev slutsatsen att fertiliteten är normal hos män med AGS och

att glukokortikoidbehandling ej är nödvändig för normal fertilitet (14).

Den nämnda studien (14) ger kanske en alltför gynnsam bild av situationen för vuxna

män med AGS. Adrenala resttumörer (testikulära tumörer med pluripotentiellt adrenalt

ursprung) har rapporterats i 10-27% av män med AGS (15-17). Dessa tumörer ses

oftast hos män med den saltförlorande formen av AGS, hos vilka testikulära noduli kan

uppträda redan när glukokortikoidsubstitutionen är något suboptimal. Omvänt

förekommer patienter med mildare former av sjukdomen som aldrig uppvisar tumörer,

även då patienterna är helt utan substitution.

Adrenala resttumörer i testiklarna ger ibland symtom (smärta, tryckkänsla) och palpation

kan avslöja förstorade och knöliga testiklar med fastare partier. I de flesta fall är

emellertid tumörerna symptomfria och ultraljudsundersökning med en teknik som visat sig vara lämplig för detta ändamål krävs för att påvisa dem. Tumörerna lokaliseras oftast till övre delen av testikeln, ofta bilateralt och de uppvisarsänkt ekogenicitet. Att skilja dessa från differentialdiagnosen Leydig cell tumör är ofta svårt. I regel är en hypoekogen testikulär tumör hos en man med AGS inte indikation för biopsi. Behandling med en låg dos dexametason (t ex 0,35-0,5 mg kl 23) har givit tillfredsställande resultat, men dessa adrenala rester försvinner oftast med adekvat substitution av valfri glukokortikoid, inklusive hydrokortison. Tumörerna kan medföra infertilitet. Förbättrad spermiekvalitet har beskrivits efter behandling.

Jääskeläinen och Voutilainen har nyligen följt upp vuxna, finska män med AGS. Generellt

var översubstitution mer vanligt än undersubstitution. Behandling med dexametason

hade i de flesta fall medfört låg bendensitet, övervikt och t o m striae (18). Den

genomsnittliga slutlängden var -0,8 SDS (173,6 cm) för män som diagnostiserats som

spädbarn, men endast -2,1 SDS (165,3 cm) för dem som diagnostiserats senare i

barndomen. Ett oväntat resultat var att männen ofta hade problem med självkänslan, ett

fåtal hade regelbundna förhållanden med kvinnor och bara två (7%) av männen hade

barn. Endast en man hade sökt behandling för infertilitet och hade befunnits ha lågt

spermietal av okänd orsak. Adrenala resttumörer påvisades i 2 av de 16 (13%)

patienter som genomgick kroppsundersökning. Serumgonadotopinvärdena var normala

hos samtliga 16 män. Testosteronhalten var normal hos 15 av 16 män, men en man

hade låga nivåer (5,6 nmol/l). Intressant var att så många som 6 av 16 (38%) hade lätt

förhöjda nivåer av prolaktin i serum.

 Sammanfattning

 Vi rekommenderar regelbunden glukokortikoid substitution (helst hydrokortison om

 compliance är god) och årliga kontroller av män med AGS. Speciell uppmärksamhet

 behövs om dexametason används - dosen skall inte överskrida 0,5 mg/dag.

 Ultraljudsundersökning av testiklarna skall genomföras regelbundet (årligen?) för att

 utesluta resttumörer. Pregnantriolhalten i urin och/eller androstendionhalten i serum är

 bra hjälpmedel för att följa substitutionsbehandlingen. 17OH-progesteron i serum är

 inte användbart för detta ändamål, men subnormala nivåer kan indikera

 översubstitution. Plasmareninaktivitet är användbar vid uppföljning av saltförlorare.

 Frågan om mekanismer för infertilitet och låg sexuell aktivitet förblir obesvarad.

 Fortsatta, större och mer detaljerade studier krävs för att besvara detta.

Genetisk rådgivning, prenatal diagnos och prenatal behandling

AGS som orsakas av 21-hydroxylasbrist nedärvs autosomalt recessivt. Det första

barnet med AGS i en familj kommer oftast att upptäckas vid födseln, p g a virilisering av

yttre genitalia och/eller förhöjda 17OHP-värden i den neonatala screeningen. Vid

ytterligare graviditeter i denna familj kommer upprepningsrisken att vara 25%. Möjlighet

till prenataldiagnostik och fosterbehandling finns etablerad och kan erbjudas familjen.

Provtagning

Som beskrivits i avsnittet om molekylärgenetisk diagnostik, utförs prenataldiagnostik av

AGS numera genom direkt påvisande av sjukdomsframkallande mutationer. Det stora

flertalet patienter har någon av de mutationer, som kan påvisas med genetisk

snabbtypning. Ett litet antal familjer kräver dock mer omfattande analyser, vilket är

anledningen till att vi rekommenderar genetisk utredning av alla familjer, där ett barn fått

diagnosen AGS, i god tid före nästa graviditet.

Fosterdiagnostik utförs med hjälp av ett sk moderkaksprov (korionvillibiopsi) i

graviditetsvecka 10-11. Provet görs på ett flertal kvinnokliniker i landet. Placenta-vävnad

undersöks med avseende på fostrets kön (snabb kromosomanalys eller DNA-analys)

på alla kliniskt genetiska avdelningar i landet. För mutationsanalys med avseende på

21-hydroxylasbrist görs den molekylära analysen vid kliniskt genetiska avdelningen,

Karolinska sjukhuset.

För planering av DNA-analys, tänk på att:

• det krävs minst 15 mg (våtvikt) villi eller motsvarande DNA-mängd

• om även kromosomanalys önskas, bör mängden villi vara minst 25 mg och att provet skall förvaras sterilt i odlingsmedium (bör ej frysas)

• om endast DNA-analys önskas, kan provet förvaras i fysiologisk koksaltlösning

• sända provet express i rumstemperatur till

     DNA-laboratoriet

     Avd för klinisk genetik

     Karolinska sjukhuset

     171 76 Stockholm

• planera provtagningen måndag-onsdag för att säkerställa att provet inte anländer under veckoslut

• skicka med en allmän remiss och kontrollera att adress och telefonnummer är aktuella

• förvarna per telefon (08-5177 3921) eller fax (08-32 77 34) att provet kommer.

Behandling

Den prenatala behandlingen av AGS går ut på att medicinera den gravida kvinnan med

dexametason, som passerar placenta och kompenserar fostrets kortisolbrist.

Härigenom minskar androgennivåerna hos fostret och viriliseringen av yttre genitalia

hos drabbade flickor förhindras. Det är alltså bara flickor som behöver behandlas in

utero, och bara de som har tillräckligt svår form av sjukdomen för att riskera prenatal

virilisering (se Figur 7). Endast de svårare genotyperna motiverar prenatal diagnostik

och behandling. Mutationsdiagnostik bör vara genomförd för indexfallet, innan man tar

ställning till eventuell prenatal diagnostik vid kommande graviditeten. Det gäller särskilt

då indexfallet är en pojke, som kanske upptäcks vid neonatal screening och där

behandling påbörjats, innan han fått några kliniska symptom. Endast de familjer som

bär på en allvarlig mutation, bör komma i fråga för prenatal behandling. Kontakta

barnendokrinologiska laboratoriet eller kliniskt genetiska laboratoriet vid Karolinska

sjukhuset före behandling.

Mot bakgrund av att man i djurförsök har funnit CNS-förändringar (främst i

hippocampus) efter fetal behandling med mycket stora doser dexametason, har den

prenatala behandlingen vid AGS kommit att diskuteras. Därför bör denna terapi ske i

form av en regelrätt klinisk prövning, efter godkännande av etisk kommitté. Detta

garanterar god uppföljning. De läkare som kontaktar barnendokrinologiska enheten vid

Karolinska sjukhuset kommer att erbjudas att delta i en sådan studie.

Androgener börjar påverka fostrets genitalia i manlig riktning redan i 5e till 6e

graviditetsveckan. Prov för fosterdiagnostik kan inte tas förrän i 10e graviditetsveckan.

Av denna anledning bör en behandling av den gravida kvinnan i AGS-familjerna börja

redan 6-7 veckor efter senaste mens. I vecka 10-11 utförs därefter en korionvillibiopsi,

med könsbestämning och mutationsanalys av fostrets DNA. Om det väntade barnet är

en pojke eller en frisk flicka, avbryts behandlingen. Om det visar sig vara en sjuk flicka,

fortsätter kvinnan med dexametasonmedicinering graviditeten ut.

Efter förlossningen trappas behandlingen av mamman ned under ca två veckor.

Glukokortikoidberedskap vid extrem stress bör iakttas upp till 6 månader därefter.

Barnets diagnos verifieras med provtagning för S-17OHP och urinsamling (obs. att P-3

kan vara lågt!) vid ca 3-5 dagars ålder, varefter underhållsbehandlingen börjar. Under

dexametasonbehandlingen och några dagar efter födelsen bör man räkna med att både

mammans och barnets binjurar är hämmade. Om det visar sig att 17OHP i barnets blod

fortfarande är lågt vid 3-5 dagars ålder, bör man vid ett senare tillfälle eventuellt under

pågående hydrokortisonbehandling stimulera binjurarna med ACTH och förnya

provtagningen (tag blod för 17OHP och kortisol 3-4 dagar efter 0,25 mg Synachten

Depot - kontakta barnendokrinolog för bedömning av svaret!).

Protokoll för dexametasonbehandlingen

• Kontrollera att mutationsanalys är utförd i familjen

• Vid osäkerhet kontakta docent Anna Wedell, institutionen för molekylärmedicin, Karolinska sjukhuset. Tel: 08-5177 65 35

• Behandlingen inleds i samråd med läkare vid barnendokrinologiska enheten, Astrid Lindgrens barnsjukhus, som då sänder patientinformation och studieprotokoll.

• Modern skall omgående skrivas in vid sin mödravårdscentral, då ett flertal prov kommer att behövas under behandlingens gång.

Resultat

Hittills har prenatal behandling initierats hos ett 40-tal kvinnor i Skandinavien. I sex fall

visade analys av korionvilli att fostret var en sjuk flicka och sjuka flickor behandlades

under hela graviditeten. Dessa flickor föddes med betydligt lindrigare virilisering än sina

äldre systrar (5 fall) och vad flickor med samma mutation normalt uppvisar. I övriga fall

avbröts behandlingen i graviditetsvecka 12.

Biverkningar

Uppföljning av hittills genomförda prenatala behandlingar pågår och preliminära resultat

har rapporterats (19). Sidoeffekterna hos mödrarna överensstämmer med de

biverkningar som anges i preparatets FASS-text. Inga missbildningar har hittills kunnat

kopplas till behandlingen.

Den prenatala behandlingen innebär att mor och barn utsätts för relativt stora doser

dexametason. För modern innebär det i vissa fall en kraftig viktökning med kvarstående

striae som följd, i vissa fall också påfrestande sömnstörningar och humörsvängningar. I

hittillsvarande rapporter har inga biverkningar för barnet kunnat upptäckas. Med hänsyn

till den känsliga fetala period som behandlingen gäller, är det dock mycket angeläget att

alla dessa barn följs upp på ett sätt som gör en slutlig utvärdering möjlig, helst i form av

en vetenskaplig klinisk prövning. En sådan kan administreras av barnendokrinologiska

enheten, Karolinska sjukhuset.

 Sammanfattning

 Prenatal diagnostik är möjlig från prov från placenta i vecka 10 -11. Virilisering av

 flickfoster med AGS kan hindras/lindras genom dexametasonbehandling via

 mamman. Behandlingen bör registreras och följas upp i vetenskaplig form.

CNS-påverkan

Psykologiska skillnader mellan flickor och pojkar har studerats av utvecklings-

psykologer i decennier. Stabila skillnader har kunnat visas vad gäller val av

leksaker, aktiviteter och lekkamrater. Man har också påvisat skillnader i socialt

beteende, där pojkar visar mer direkt, fysisk aggressivitet och utåtriktade

problembeteenden. Vad gäller kognitiva funktioner har pojkar visat sig ha bättre spatial

förmåga, t ex spatial rotation och flickor har något bättre verbal förmåga, t ex verbalt

flöde.

Barn med AGS utsätts för höga androgennivåer redan tidigt under embryogenesen. Det

har diskuterats vilken effekt detta androgenöverskott pre- och tidigt postnatalt har på

CNS-utvecklingen. Money och Ehrhardt postulerade redan på 60-talet att detta kunde

vara orsaken till AGS-flickors pojkaktiga beteende (20).

Flickor med AGS utvecklar ofta en del beteenden och egenskaper som vi i dagligt tal

kallar pojkaktiga eller manliga. Pojkar och flickor med AGS har studerats av Berenbaum

och jämförts med sina friska syskon bland annat vad gäller lekbeteende och kognitiva

funktioner (21,22). Barn i åldrarna 3-10 år videofilmades under lek med i förväg utvalda

leksaker placerade på ett bestämt sätt. Man såg då att flickor med AGS väljer

pojkleksaker i betydligt högre utsträckning och flickleksaker i betydligt lägre utsträckning

än sina friska systrar. Då barnen fick välja en leksak att ta med hem valde 11 AGS

flickor ett flygplan och 3 en docka. De friska flickorna valde alla en docka. Samtliga

pojkar valde flygplanet. För pojkar med AGS kunde man inte se några skillnader i

lekbeteende jämfört med friska bröder. Vad gäller kognitiva funktioner, kunde man visa

att flickor med AGS hade klart bättre spatial förmåga än sina systrar. För pojkarna såg

man inte heller här några skillnader. En liknande studie, men där man också kommer att

titta på föräldrarnas inflytande och påverkan på utvecklingen pågår här i

Sverige, koordinerat av Anna Nordenström vid Barnkliniken, Huddinge sjukhus.

Könsidentiteten är inte påverkad hos flickor/kvinnor med AGS men de förefaller mindre

intresserade av att bilda familj och ha egna barn (23,24). Vissa studier har visat en

ökad frekvens bisexuella och homosexuella fantasier och erfarenheter hos kvinnor med

AGS men det har inte kunnat verifieras av andra (25,26). Det förefaller dock som om

man är överens om att kvinnor med AGS i stor utsträckning är mindre sexuellt aktiva.

Om dessa skillnader beror på fetal eller aktuell hormonell påverkan eller på den

annorlunda situation flickornas viriliserade yttre genitalia ger råder delade meningar

(27).

Tjugotvå svenska AGS-kvinnor i fertil ålder har undersökts med avseende på

personlighetsegenskaper med hjälp av Karolinska Scales of Personality (28). Åtta av

de egenskaper som undersökts har visat könsbundna skillnader. För AGS-kvinnorna

var det endast två egenskaper, nämligen avståndstagande i sociala kontakter och

relationer samt indirekt aggressivitet, som visade signifikant avvikande resultat jämfört

med friska matchade kontroller, båda i manlig riktning. För de övriga sex

könsrelaterade egenskaperna sågs ingen signifikant skillnad.

 Sammanfattning

 Flickor med AGS visar större intresse för "pojk-leksaker" och -lekar än sina friska

 systrar, och vissa karaktärer som uppfattas som manliga är också vanligare hos vuxna

 kvinnor med AGS. Skillnaderna är dock sällan av avgörande betydelse för könsrollen.

Referenser i texten

1. New M, Levine LS (1984) Congenital Adrenal Hyperplasia. Springer Verlag, Berlin-New York-Tokyo.
   
2. Bamberger CM, Bamberger AM, De Castro M, Chrousos GP (1995) Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid actions in human. J Clin Invest 95, 2435-2441.
   
3. Chrousos GP, Detera-Wadleigh SD (1993) Syndromes of glucocorticoid resistance. Ann Intern Med 119, 1113-1124.
   
4. Brönnegård M, Carlstedt-Duke J (1995) The genetic basis of glucocorticoid resistance. TIEM 6, 160-164.
   
5. Barnes P, Adcock I (1993) Anti-inflammatory actions of steroids; molecular mechanisms. TIPS 14, 436-441.
   
6. Thomas BC, Stanhope R, Grant DB (1994) Impaired growth in children during treatment with conventional doses of inhaled corticosteroids. Acta Paediatr 83, 196-199.
   
7. Ingemansson M, Brönnegård M, Hedlin G, Marcus C (1995) Jämförande studie av barn med astma behandlade med inhalationssteroider med respektive utan tillväxtretardation. Abstrakt Sv Läkarsällskapets Riksstämma 1995.
   
8. Broide J, Soferman R, Kivity S, Golander A, Dickstein G, Spirer Z, Weisman Y (1995) Low-dose adrenocorticotropin test reveals impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metabol 88, 1243-1246.
   
9. Linkowski P, Van Underbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E (1993) Twin study of the 24 h cortisol profile; evidence for genetic control of the human circadian clock. Am J Physiol 264, E173-El81.
   
10. Helleday J, Siwers B, Ritzen EM, Carlström K (1993) Subnormal androgens and elevated progesterone levels in women treated for congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 76, 933-936.
    
11. Helleday J (1994) Women with congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency - a psycho-endocrinological study. Akademisk avhandling, Karolinska institutet, Reproprint AB, Stockholm.
    
12. Theintz G, Buchs B, Rizzoli R, Slosman D, Clavien H, Sizonenko PC (1992) Longitudinal monitoring of bone mass accumulation in healthy adolescents. J Clin Endocrinol Metab 75,1060-1065.
    
13. Mora S, Saggion F, Russo G, Bellini A, Prinster C, Chiumello G (1996) Bone density in young patients with congenital adrenal hyperplasia. Bone 18,337-340.
    
14. Urban MD, Lee PA, Migeon CJ (1978) Adult height and fertility in men with congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 299, 1392-1397.
    
15. Combes-Moukhovsky ME, Kottler ML, Valensi P et al (1994) Gonadal and adrenal catherization during adrenal suppression and gonadal stimulation in a patient with bilateral testicular tumors and congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 79, 1390-1394.
    
16. Vanzulli A, DelMaschio A, Paesano P et al (1992) Testicular masses in association with adrenogenital syndrome: US findings. Radiology 183, 425-429.
    
17. Clark RV, Albertson BD, Munabi A et al (1990) Steroidogenic enzyme activities, morphology, and receptor studies of a testicular adrenal rest in a patient with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 70, 1408-1413.
    
18. Jääskeläinen J, Voutilainen R (1997) Bone mineral density in patients with 21-hydroxylase deficiency in relation to glucocorticoid substitution therapy. Clin Endocrinol, in press.
    
19. Lajic S, Bui T-H, Holst M, Ritzén M, Wedell A (1997) Prenatal diagnostik och behandling av adrenogenitalt syndrom. Förhindra virilisering av flickfoster. Läkartidningen 94, 4781-4786.
    
20. Ehrhardt AA, Evers K, Money J (1968) Influence of androgen and some aspects of sexually dimorphic behaviour in women with the late treated adrenogenital syndrome. John Hopkins Med J 123, 115-122.
    
21. Berenbaum SA, Snyder E (1995) Early hormonal influences on childhood sex-typed activity and playmate preferences: Implications for the development of sexual orientation. Dev Psychol 31, 31-42.
    
22. Berenbaum SA, Hines M (1992) Early androgens are related to childhood sex-typed toy preferences. Psychol Sci 3, 203-206.
    
23. Ehrhardt AA, Epstein R, Money J (1968) Fetal androgens and female gender identity in the early treated adrenogenital syndrome. John Hopkins Med J 122, 160-167.
    
24. Dittman RW, Kappes MH, Kappes ME, Börger D, Stenger H, Eillig RH, Wallis H (1990) Congenital adrenal hyperplasia I: Gender related behaviour and attitudes in female patients and sisters. Psychoneuroendocrinology 15, 401-420.
    
25. Money J, Schwartz M (1977) Dating, romantic and nonromantic friendships, and sexuality in 17 early treated adrenogenital females aged 16-21. In Lee PA, Plotnick LP, Kowarskio AA, Migeon CJ, eds. Congenital Adrenal Hyperplasia. Baltimore University Park Press, pp 419-451.
    
26. Ehrhardt AA, Baker SW: Fetal androgens, human central nervous system differentiation and behavior sex differences. In Friedman RC, Richart RM, Vande Wiele RL, eds. Sex Differences in Behavior: Wiley, New York.
    
27. Mulaikal RM, Migeon CJ, Rock JA (1987) Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. New Engl J Med 316, 178-182.
    
28. Helleday J, Edman G, Ritzén EM, Siwers B (1993) Personality characteristics and platelet MAO activity in women with congenital adrenal hyperplasia (CAH). Psychoneuroendocrinology 18, 343-354.
29. Hagenfeldt K, Ritzén EM, Ringertz H, Helleday J and Carlström K (1999) Bone mass and body compostition in adult Swedish women with congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency after glucocorticoid treatment since infancy. Europ J Endocr in press

Referenser för fördjupade studier

Allmänt

Ritzén EM (1992) Adrenogenital syndrome. Curr Opinion Pediatr 4, 661-667.

Speiser PW, White PC, New MI (1992) Congenital adrenal hyperplasia. In James VHT,

ed. Comprehensive Endocrinology. Revised series. Raven Press, New York.

Thilén A, Woods KA, Perry LA, Savage MO, Wedell A, Ritzén EM (1995) Early growth

is not increased in untreated moderately severe 21-hydroxylase deficiency. Acta

Paediatr 84, 894-898.0

Steroidsyntes

Azziz R, Dewailly D, Owerbach D (1994) Nonclassical adrenal hyperplasia: Current

concepts. J Clin Endocrinol Metab 78, 810-815.

Hughes IA (1982) Congenital and acquired disorders of the adrenal cortex. J Clin

Endocrinol Metab 11, 89-125. (Detta är en gammal referens, men där står en hel del

mycket matnyttigt, bl a beträffande diagnostiska fallgropar, som inte står i nyare

litteratur.)

Miller W (1988) Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocrine Rev 9,

295-318.

Parker LN (1989) Adrenal Androgens in Clinical Medicine. Academic Press, San

Diego, California.

Klinisk diagnostik

Pang S, Clark A (1993) Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase

deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the

disorder. Screening 2, 105-139.

Pang S, Shook MK (1997) Current status of neonatal screening for congenital adrenal

hyperplasia. Curr Opinion Pediatr 9, 419-423.

Thilén A, Nordenström A, Hagenfeldt L, von Döbeln U, Guthenberg C, Larsson A (1998)

Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase

deficiency) in Sweden. Pediatrics Electronic Pages 99, in press.

Behandling

Gunther DF, Bukowski TP, Ritzén EM, Wedell A, Van Wyk JJ (1997) Prophylactic

adrenalectomy of a three-year-old girl with congenital adrenal hyperplasia: Pre- and

postoperative studies. J Clin Endocrinol Metab 82, 3324-3327.

Van Wyk JJ, Gunther DF, Ritzén EM, Wedell A, Cutler Jr GB, Migeon CJ, New MI

(1996) Therapeutic controversies - the use of adrenalectomy as a treatment for

congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 81, 3180-3190.

Den vuxna kvinnan med AGS

Dittman RW et al (1990) Congenital adrenal hyperplasia II: Gender-related behaviour

and attitudes in female salt-wasting and simple-virilizing patients.

Psychoneuroendoclinology 15, 421-434.

Hague WM, Adams J, Rodda C, Brook CGD, Dewhurst CJ, Jacobs H (1990) The

prevalence of polycystic ovaries in patients with congenital adrenal hyperplasia and their

close relatives. Clin Endocrinol (Oxf) 33, 501-510.

Holmes-Walker DJ, Conway GS, Honour JW, Rumsby G, Jacobs Hj (1995)

Menstrual disturbance and hypersecretion of progesterone in women with

congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin

Endocrinol (Oxf.) 43, 291-296.

Migeon CJ, Donahue PA (1991) Congenital adrenal hyperplasia caused by

21-hydroxylase deficiency. Its molecular basis and its remaining problems. Endocrinol

Metab Clin N America 20, 277-296.

Mulaikal R ,Migeon C, Rock J (1987) Fertility rates in female patients with congenital

adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 316,178-182.

New MI, Gertner JM, Speiser P, del Balzo P (1988) Growth and final height in classical

and non-classical 21-hydroxylase deficiency. Acta Pediatr Jpn 30(suppl), 79-88.

Pardini DP, Kater CE, Vasserman J, Baract EC, Chacra AR, Rodriguez de Lima G

(1989) Hiperplasia adrenal congénita e gravidez. Rev Paul Med 107, 88-92.

Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S (1988) Polycystic ovaries - a

common finding in normal women. Lancet 870-872.

Den vuxne mannen med AGS

Jääskeläinen J, Voutilainen R (1997) Growth of patients with 21-hydroxylase deficiency.

An analysis of the factors influencing adult height. Pediatr Res 41:30-33

Genetisk rådgivning, prenatal diagnos och prenatal behandling

Genetik

Wedell A, Thilén A, Ritzén EM, Stengler B, Luthman H (1994) Mutational spectrum of the

steroid 21-hydroxylase gene in Sweden: Implications for genetic diagnosis and

association with disease manifestation. J Clin Endocrinol Metab 78, 1145-1152.

Prenatal behandling

Forest MG, Bétuel H, David M (1989) Prenatal treatment in congenital adrenal

hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Update 88 of the French multicetric study.

Endocrine Res 15, 277-301.

Karaviti LP, Mercado AB, Mercado MB, Speiser PW, Buegeleisen, Crawford C,

Antonian L, White PC, New MI (1992) Prenatal diagnosis/treatment in familes at risk for

infants with steroid 21-hydroxylase deficiency (congenital adrenal hyperplasia) J Steroid

Biochem Mol Biol 41, 445-451.

Trautman PD, Meyer-Bahlburg HFL, Postelnek J, New MI (1995) Effects of early

prenatal dexamethasone on the cognitive and behavioral development of young

children: Results of a pilot study. Psychoneuroendocrinology 20, 439-449.

CNS-påverkan

Baker SW, Ehrhardt AA (1974) Prenatal androgen, intelligence, and cognitive sex

differences. In Friedman RC, Richart RM, Vande Wiele RL, eds. Sex Differences in

Behaviour. Wiley, New York.

Lewis VG, Money J, Epstein R (1968) Concordance of verbal and nonverbal ability in

the adrenogenital syndrome. John Hopkins Med J 122, 192-195.

Psykologi vid AGS

Helleday J, Edman G, Ritzén EM, Siwers B (1993) Personality characteristics and

platelet MAO activity in women with congenital adrenal hyperplasia (CAH).

Psychoneuroendocrinology 18, 343-354.

Helleday J, Siwers B, Ritzén EM, Carlström K (1993) Subnormal androgen and

elevated progesterone levels in women treated for congenital virilizing 21-hydroxylase

deficiency. J Clin Endocrinol Metab 76, 933-939.

Helleday J, Bartfai A, Ritzén EM, Forsman M (1994) General intelligence and congnitive

profile in women with congenital adrenal hyperplasia (CAH). Psychoneuroendocrinology

19, 343-356.

Helleday J, Siwers B, Ritzén EM, Hugdahl K (1994) Normal lateralization for

handedness and ear advantage in a verbal dichotic listening task in women with

congenital adrenal hyperplasia (CAH). Neuropsychologia 32, 875-880.